Patogeneze
Souvislost mezi onemocněním páteře a akutní arthropatií v oblasti nohy poprvé pozoroval J.K.Mitchell v roce 1831. J.M. Charcot od roku 1853 studoval pacienty s tabes dorsalis a jako první v roce 1868 publikoval článek popisující vznik akutní arthropatie v závislosti na postižení senzomotorických nervů. O téměř 70 let později W.R. Jordan poprvé poukázal na souvislost mezi diabetem a Charcotovou nohou. J.M. Charcot věřil, že příčinou onemocnění je destrukce trofických center centrálního nervového systému, která kontrolují nutriční zásobení kostí a kloubů.
Později byly diskutovány dvě hlavní teorie patogeneze Charcotovy nohy. První, neurotraumatická teorie, předpokládala, že porucha senzorické zpětné vazby a opakované mechanické trauma způsobují progresivní destrukci kostí a kloubů. Druhá, neurovaskulární teorie, kladla důraz na změny cévního zásobení způsobené neuropatií - především poruchu sympatiku. Při ní dochází k vazodilataci a hyperémii, které podporují kostní resorpci. Správnost obou teorií je podpořena řadou klinických i laboratorních pozorování, přičemž ztráta propriocepce se zdá být jedním z nejvýznamnějších příčinných faktorů v patogenezi Charcotovy nohy.
V poslední době je také diskutována úloha ischemické choroby dolních končetin (ICHDK) v patogenezi Charcotovy nohy. Dříve se předpokládalo, že pro rozvoj Charcotovy nohy je nezbytné intaktní cévní zásobení dolních končetin. V naší studii, jsme však ICHDK diagnostikovali u 35 % pacientů s CNO a současně s ulcerací na noze. U 60 % z nich došlo k rozvoji akutní fáze Charcototovy nohy po úspěšné revaskularizaci. Pacienti s Charcotovou nohou a současně ICHDK byli signifikantně starší než pacienti s Charcotovou nohou bez ICHDK, avšak stejně staří jako pacienti s ICHDK bez Charcotovy nohy v kontrolní skupině. Zdá se tak, že se může jednat buď o koincidenci obou těchto komplikací, bez vzájemného vztahu, nebo určitou roli může hrát i mediokalcinóza. Pro praxi však vyplývá nutnost bedlivého sledování starších pacientů s ICHDK, kteří podstupují revaskularizaci, stran rozvoje Charcotovy nohy.
V současné době přibývá prací, které se zabývají problematikou patogeneze Charcotovy nohy na celulární a molekulární úrovni.
Významnou roli v kostní remodelaci hraje OPG/RANK-L (osteoprotegerin/ligand receptorového aktivátoru nukleárního faktoru kappa β) signalizační. RANK-L je transmembránový protein podobný TNF (tumor necrosis factor), který interaguje s RANK receptorem na pre-osteoklastu, tím aktivuje jeho nukleární transkripční faktor kappa β, který zajišťuje maturaci pre-osteoklastu na zralý (funkční) osteoklast. RANK-L je exprimován řadou buněk, např. monocyty, makrofágy, osteoblasty a aktivovanými T-lymfocyty. OPG funguje jako ‚decoy‘ receptor pro RANK-L, kompetitivně ho inhibuje při jeho excesivní produkci. Koordinovaná syntéza RANK-L a OPG je zásadní pro kostní remodelaci. Pokud vznikne relativní, či absolutní nadbytek RANK-L nad OPG, převáží osteoresorbce nad kostní novotvorbou. Jedna z patogenetických teorií Charcototvy nohy předpokládá, že ke zvýšené expresi RANK-L u pacientů s Charcotovou nohou vede vystupňovaná, nekontrolovaná zánětlivá reakce. Monocyty pacientů s Charcotovou nohou ve srovnání s diabetickými pacienty s neuropatií, ale bez Charcototvy nohy produkují signifikantně více cytokinů (např. TNFα, IL-1β), které vedou ke zvýšené expresi RANK-L a vystupňované osteolýze. Dále bylo zjištěno, že osteoklasty u pacientů s akutní Charcotovou nohou vykazují in vitro větší aktivitu na odbourávání kostní hmoty ve srovnání s diabetiky a zdravými kontrolami.
Možnou příčinou mohou být signifikantně nižší hodnoty endoteliální NO syntázy u pacientů s Charcotovou nohou, která jinak suprimuje osteoklastickou aktivitu. Určitou roli v patogenezi Charcotovy nohy mohou také hrát genetické faktory, např. polymorfismus genu pro OPG. Následkem výše zmíněných procesů je vystupňovaná osteoresorbce, která převládne nad kostní novotvorbou, dochází k poruše mikroarchitektury kosti a ke zvýšenému riziku vzniku mikrofraktur.
RANK-L/OPG systém navíc reguluje expresi kostní matrix v hladkých svalových buňkách a jeho aktivace může vést ke vzniku mediokalcinózy. Regulace tohoto systému je složitá, zahrnuje např. neuropeptidy jako kalcitonin-gene-related peptid, vitamin D, kalcitonin a další hormony. Významným spojením mezi RANK-L/OPG systémem a autonomní neuropatií je aktivace RANK-L/OPG zvýšeným intravaskulárním tlakem, typickým pro autonomní neuropatii. RANK-L/OPG systém u Charcototvy nohy představuje modelovou situaci, protože toto onemocnění je charakteristické neuropatií, osteolýzou i mediokalcinózou. Vasodilatace v kosti u osob s autonomní neuropatií je prokázána histologicky rozšířením Haverských kanálků, protože arterioly v kostech mají bohatou sympatickou inervaci a porucha sympatiku může vést k jejich dilataci, dochází k aktivaci osteolýzy a vzniku mediokalcinózy.
